Benoit Vanhollebeke – Réguler la barrière hémato-encéphalique

Comment se mettent en place les barrières biologiques qui protègent le cerveau ?
Comment les franchir pour traiter les maladies du système nerveux central ?
Comment les restaurer lorsqu’elles sont déficientes ?
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News

Le Pr. Vanhollebeke présente ses recherches en vidéo

Le Prof. Benoit Vanhollebeke fait partie des lauréats du Welbio Starting Grant 2017

L’équipe du Prof. Vanhollebeke décrit le mécanisme qui régit la formation des vaisseaux sanguins de notre cerveau (eLIFE, 8.6.2015) Communiqué de presse eLife

L’image de gauche est une reconstruction par microscopie confocale du réseau vasculaire cérébral d’un embryon normal, celle de droite celui d’un embryon qui est génétiquement déficient pour le complexe que nous avons découvert.
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Biographie

Né en 1979. Docteur en Sciences, ULB (2008), Master en Sciences, ULB (2004), Bioingénieur, UCL (2003). Postdoctorat à l’University of California (San Francisco) dans le laboratoire du Pr. Didier Stainier. Benoit Vanhollebeke est Professeur assistant et chercheur au sein de l’Institut de Biologie et de Médecine Moléculaires (IBMM, ULB).

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Projet

1. Les enjeux

barrire (1)Le cerveau est bien protégé. Abrité des chocs par la boîte crânienne, les méninges et le liquide céphalorachidien, il est en outre équipé d’un filtre biologique complexe: la barrière hémato-encéphalique. Cette interface hautement contrôlée entre le système sanguin périphérique et le système nerveux central assure l’homéostasie du liquide qui baigne le cerveau et le protège des pathogènes et des neurotoxines qui circulent dans le sang.

Les fonctions d’isolement et de protection du cerveau font cependant de cette barrière un obstacle majeur dans le traitement des maladies du système nerveux central, en excluant plus de 98% des molécules thérapeutiques potentielles.

A contrario, une barrière endommagée génère une accumulation excessive de fluide dans le cerveau qui participe à la physiopathologie d’un grand nombre de maladies telles l’accident vasculaire cérébral, les maladies neurodégénératives ou les pathologies neuroinflammatoires.

La recherche biomédicale sur la barrière hémato-encéphalique poursuit donc deux objectifs opposés : restaurer ses fonctions protectrices lorsqu’elle est endommagée et développer des méthodes permettant aux molécules thérapeutiques de la franchir.

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2. Le substrat anatomique: l’endothélium cérébral

vaisseauxCouplé à la pompe cardiaque, le système vasculaire véhicule les gaz dissous, les nutriments et les cellules sanguines à travers les différents organes du corps humain. Au sein de chaque organe, les cellules endothéliales qui tapissent les vaisseaux sanguins se spécialisent pour s’adapter aux nécessités locales.

Dans le foie, lieu de métabolisme privilégié, et dans de nombreux autres organes, la paroi de l’endothélium est poreuse et les échanges de part et d’autre des vaisseaux sanguins sont importants. En revanche, l’endothélium cérébral adopte un ensemble de propriétés, collectivement appelées barrière hémato-encéphalique, qui exercent un contrôle très strict sur la pénétration de molécules et de cellules dans le cerveau.

Le fonctionnement optimal des connexions synaptiques du cerveau requiert en effet un environnement ionique stable que la barrière hémato-encéphalique aide à maintenir. Elle exerce aussi un rôle protecteur en isolant le système nerveux central des composés – endogènes ou exogènes – qui circulent dans le sang et en excluant les pathogènes périphériques.

3. L’objectif fondamental : déchiffrer les signalisations de l’unité neurovasculaire

L’étanchéité de la barrière hémato-encéphalique repose sur diverses adaptations morphologiques et biochimiques des cellules endothéliales cérébrales: complexité des jonctions intercellulaires, limitation du trafic intracellulaire, expression d’une large gamme de transporteurs et d’enzymes métaboliques.

Ces différentes adaptations sont le fruit d’une communication complexe entre les cellules endothéliales et divers composants cellulaires et acellulaires associés, qui ensemble forment une entité fonctionnelle cohérente, l’unité neurovasculaire.

Nous cherchons à définir le dialogue moléculaire entre les cellules endothéliales, les péricytes qui leur sont étroitement accolés et avec qui elles partagent une épaisse membrane basale, les astrocytes dont les projections tapissent la paroi des capillaires, les neurones qui les entourent et les cellules microgliales.

Plus particulièrement, notre approche s’articule autour de trois questions:

Quelle est la nature moléculaire des signaux qui instruisent les différentes caractéristiques de la barrière hémato-encéphalique au cours du développement embryonnaire et la maintiennent chez l’adulte?

Quelle est la source cellulaire de chacun de ces signaux?

Comment sont-ils perçus et interprétés par les cellules endothéliales?

Notre objectif à long terme est de développer, sur base de ces connaissances, des stratégies permettant de réguler la barrière hémato-encéphalique à des fins thérapeutiques.

4. Le défi : de nouvelles approches.

a. Un vertébré transparent: le poisson-zèbre

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La mise en place de la barrière est précoce tant d’un point de vue développemental qu’évolutif.

Les vaisseaux sanguins gagnent leurs propriétés de barrière aussitôt qu’ils envahissent le tissu cérébral. Comprendre les mécanismes qui gouvernent l’instruction de la barrière hémato-encéphalique relève donc de la biologie du développement.

L’étude de la perméabilité vasculaire chez la souris de laboratoire, modèle de référence, est compliquée par la dispersion du système vasculaire au sein d’un tissu opaque.

La conservation évolutive de la barrière hémato-encéphalique permet cependant son étude chez des organismes vertébrés dont les caractéristiques de développement sont plus adaptées à l’évaluation des perméabilités vasculaires.

En particulier, nous centrons nos efforts sur l’utilisation d’un modèle vertébré en plein essor, le zebrafish ou poisson zèbre, qui possède les grands avantages d’être ovipare et transparent pendant son développement embryonnaire. Ces caractéristiques, combinées à sa petite taille, sa grande fertilité et la palette d’outils génétiques disponibles pour son étude, en font un modèle de choix pour la recherche en biologie vasculaire.

Les divers avantages de ce poisson tropical nous permettent donc de contourner les difficultés techniques qui ont traditionnellement ralenti la recherche sur la barrière hémato-encéphalique et de visualiser pour la première fois ses fonctionnalités en temps réel.

Nous utilisons une combinaison de criblages génétiques et chimiques, de transgénèse et de génération de mutants pour découvrir les molécules et les voies de signalisation qui gouvernent la mise en place et la pathophysiologie de la barrière hémato-encéphalique.

criblage

b. Un parasite ouvre la voie: le trypanosome africain

Dans notre recherche de moyens pour franchir la barrière hémato-encéphalique, nous nous inspirons des solutions évolutives mises en place par certains pathogènes microbiens dont le cycle de vie implique la colonisation du système nerveux central.

Nous focalisons notre attention sur le trypanosome africain, un parasite extracellulaire tropical qui provoque des ravages en Afrique subsaharienne en causant la maladie du sommeil. Ce parasite tue son hôte mammifère après avoir traversé la barrière hémato-encéphalique par des mécanismes encore mal connus.

Nous exploitons les techniques génétiques de parasitologie moléculaire pour disséquer l’interaction entre le parasite et les cellules endothéliales, afin d’une part de révéler de nouvelles stratégies de traversée de la barrière et d’autre part de mettre le parasite en défaut en bloquant son invasion du cerveau.

5. Un réseau collaboratif

La recherche en biologie vasculaire bénéficie grandement de la complémentarité des modèles zebrafish et murin. Alors que les caractéristiques du premier le positionnent idéalement pour découvrir de nouveaux gènes ou voies de signalisation difficilement prévisibles, le second offre un cadre physiologique de référence et d’autres outils génétiques et biochimiques permettant d’élargir l’analyse.

Dans ce contexte, une étroite collaboration a été établie depuis plusieurs années avec un expert de la barrière hémato-encéphalique chez la souris, le professeur Richard Daneman de l’Université de Californie à San Francisco.

Par ailleurs, le laboratoire garde des contacts privilégiés avec le laboratoire du professeur Didier Stainier (Max Planck Institute for Heart and Lung Research), et celui du professeur Etienne Pays (ULB), des experts de la biologie du zebrafish et du trypanosome africain respectivement.

6. Un financement déterminant

Ce projet ambitieux et novateur sert de base à l’établissement du laboratoire du Dr. Benoit Vanhollebeke au sein de l’Institut de biologie et de médecine moléculaires (IBMM) de l’ULB.

Cet institut multidisciplinaire regroupe plus de 250 scientifiques issus de la faculté des Sciences et de la faculté de Médecine. L’Institut d’Immunologie Médicale (IMI) et du Centre de Microscopie et d’Imagerie Moléculaire (CMMI) viennent compléter ce pôle d’excellence de l’ULB.

A travers ce financement catalyseur, non seulement un nouveau laboratoire sera créé, mais plus généralement une large communauté scientifique de l’ULB, et de l’IBMM en particulier, sera dotée d’un outil expérimental moderne qui permet régulièrement des découvertes majeures dans des domaines aussi variés que l’immunologie, la biologie cellulaire, les cellules souches, la régénération tissulaire, la biologie vasculaire, ou les neurosciences.

Autre

La fiche du projet disponible en PDF ici.