Des cellules souches aux circuits neuronaux
Pierre Vanderhaeghen

MÉCANISMES ET APPLICATIONS AUX MALADIES NEUROLOGIQUES

Pierre Vanderhaeghen, Directeur de l’ULB Neuroscience Institute, IRIBHM, Université Libre de Bruxelles.

Dernières nouvelles:

  • Pierre Vanderhaeghen (ULB), Bart de Strooper (KUL) et Jean-Pierre Brion (ULB), révèlent que contrairement aux neurons de souris, les neurones humains sont extrêmement vulnérables à la maladie d’Alzheimer (Neuron, Mars 2017) – communiqué de presse – Neuron 2017
  • L’équipe de Pierre Vanderhaeghen démontre l’efficacité des nouvelles cellules cérébrales greffées (Neuron, 5 mars 2015 > PRESS RELEASE FREN ) Pour en savoir plus
  • Pierre Vanderhaeghen remporte un prestigieux European Research Council Advanced Grant
  • Pierre Vanderhaeghen est nommé pour la Chaire Axa in Neuroscience and Longevity
  • Pierre Vanderhaeghen publie une première mondiale en transplantant des cellules nerveuses du cortex cérébral humain sur un cerveau de souris qui se connectent avec celui-ci de façon fonctionnelle.

 

 

Pr. M.D. Pierre Vanderhaeghen and his team tested the potential and function of the human neurons (derived from pluripotent stem cells) by transplanting them into the mouse neonatal brain. Remarkably, they found that the transplanted human neurons integrated robustly and could even connect functionally with the circuits of the host cortex! 

Biographie

PVDHPierre Vanderhaeghen. Né en 1967. Docteur en médecine (ULB), Docteur en Sciences biomédicales (ULB),  Professeur à l’ULB, Directeur de l’ULB Neuroscience Institute (UNI), Co-Directeur de l’Institut de Recherche Interdisciplinaire en Biologie Humaine et Moléculaire (I.R.I.B.H.M., ULB), Titulaire de la Chaire Axa « Neuroscience et Longévité ». Membre de l’Académie Royale de Médecine de Belgique. Avec son équipe, il a découvert des mécanismes importants du développement cérébral et a développé un modèle original de développement du cortex à partir de cellules souches de souris. Il est lauréat de nombreux prix dont: le Prix Francqui (2011), Prix Roger de Spoelberch (2010), Prix Solvay (2009), Prix Clerdent (2008), Prix UCB (2006), Prix Horlait-Dapsens (1996), Prix Specia (1992), Prix Fleurice-Mercier (1987).

Le projet

1 – ETAT DE L’ART

Le cortex cérébral est l’une des structures les plus importantes de notre cerveau: c’est lui qui contrôle nos mouvements, nos perceptions, et nos fonctions cognitives supérieures. Il est aussi la cible de nombreuses maladies neurologiques (accidents vasculaires, maladies dégénératives, troubles neuropsychiatriques, épilepsies), dont les causes restent souvent mystérieuses et dont la plupart restent incurables aujourd’hui.

Si la complexité du cortex lui confère sa puissance fonctionnelle, elle rend aussi son étude particulièrement difficile. Face à ce constat, notre équipe a développé des approches innovantes permettant de générer des « modèles réduits » du cerveau, s’appuyant sur les technologies émergentes des cellules souches pluripotentes (cellules ES embryonnaires et iPS induites à partir de fibroblastes de peau). Récemment, nos travaux ont ainsi permis de montrer que les cellules ES peuvent être transformées en neurones du cortex, selon un mécanisme qui récapitule une grande partie de la complexité corticale, mais au sein de boîtes de cultures cellulaires. Ces neurones peuvent ensuite être greffés au sein de cerveaux de souris, et sont alors capables de développer des projections nerveuses spécifiques avec le cerveau hôte.

2 – OBJECTIFS

La question cruciale de la fonctionnalité de ces neurones dans le cerveau après la greffe reste cependant incomplètement résolue, en particulier du fait des difficultés techniques des études fonctionnelles.

Cette question est non seulement importante d’un point de vue fondamental, mais aussi dans la perspective à plus long terme de l’utilisation de telles approches dans des stratégies de réparation de lésions du cortex cérébral, en général incurables aujourd’hui. C’est ce que nous nous proposons d’étudier dans le présent projet, en utilisant une approche multidisciplinaire, combinant techniques de biologie moléculaire, neuroanatomie, neurophysiologie et imagerie fonctionnelle, disponibles au sein de notre équipe et en collaboration avec d’autres groupes d’excellence de neurosciences de l’ULB.

Spécifiquement nous nous proposons d’appliquer une technique de développement très récent, l’optogénétique (jugée ‘technology of the year’ par la revue Science en 2010), qui permet de stimuler les neurones de façon spécifique par l’expression de protéines-canaux particulières, appelées ‘channelorhodopsins’ ou ChR, qui peuvent exciter les neurones après stimulation sélective par un rayon de lumière approprié. Cette technologie, qui révolutionne actuellement de nombreux autres domaines de la recherche sur le cerveau, permettra de contrôler avec une grande précision et efficacité l’activité des neurones greffés, et uniquement ces neurones, ce qui permet de réaliser des expériences fonctionnelles complexes avec une spécificité et une sensibilité inégalées.

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3 – APPROCHES EXPERIMENTALES ET MISE EN OEUVRE

  •  Ce projet ambitieux nécessitera tout d’abord la génération de cellules souches, de souris ethumaines, exprimant la protéine ChR, par des techniques de biologie moléculaire et cellulaire maîtrisées au laboratoire.
  •  Ces cellules seront ensuite différenciées en neurones du cortex cérébral, grâce aux technologies spécifiques de ‘corticogenèse’ que notre laboratoire a inventées (Gaspard et al., Nature 2008;Nature Protocols 2009).
  •  La fonctionnalité de l’approche sera d’abord contrôlée, en combinant stimulation lumineuse et enregistrements électrophysiologiques in vitro, afin de vérifier la faisabilité de l’approche.
  •  Enfin, la stimulation optogénétique sera réalisée sur des neurones après greffe intracérébrale(chez la souris) grâce à des microfibres optiques, et le fonctionnement cérébral sera étudié par une combinaison de techniques d’enregistrements électrophysiologiques (ex vivo et in vivo), d’imagerie fonctionnelle, et d’analyse comportementale.
  •  Ces différentes approches seront tout d’abord réalisées avec des cellules souches embryonnaires de souris. Elles seront ensuite implémentées aux cellules ES et iPS humaines.

Cette approche multidisciplinaire nécessitera de nombreuses compétences complémentaires qui ne peuvent se retrouver au sein d’un seul groupe: elle sera donc réalisée en collaboration avec d’autres équipes de Neurosciences fondamentales et cliniques de l’ULB (laboratoires de Neurophysiologie, de Cartographie Fonctionnelle du Cerveau, et de Neurologie Expérimentale). Il bénéficiera également de nos contacts collaboratifs avec des groupes pionniers des technologies optogénétiques (Prs. K. Deissenroth, Stanford U., USA; A. Adamantidis, McGill U., Canada). En termes de moyens, le projet nécessitera en particulier (cf budget en annexe):

– l’acquisition d’équipements spécifiques (microfibres optiques, sources lasers)

– l’achat de matériel consommable (culture de cellules souches et chirurgie de souris)

– l’engagement de personnel hautement qualifié (chercheur postdoctoral).

Ce projet ‘high risk / high gain’, à la frontière des technologies des cellules souches et des neurosciences, permettra de progresser de façon importante dans notre compréhension de la fonction de neurones générés à partir de cellules souches, et d’étudier les mécanismes par lesquels ces neurones peuvent contribuer à la fonction cérébrale, et ainsi potentiellement à la réparation de lésions du cerveau.

BUDGET SUR BASE ANNUELLE

La durée du projet est évaluée à quatre ans.

NB: Etant donné son caractère risqué et multidisciplinaire, ce projet ne bénéficie à l’heure actuelle d’aucun financement spécifique.

Cliquez ici pour dérouler le tableau du budget

Voir aussi l’Institut de Neuroscience de l’ULB – UNI

Téléchargez la fiche projet en pdf: des cellules souches aux circuits neuronaux

Quelques publications:

Pyramidal neurons derived from human pluripotent stem cells integrate efficiently into mouse brain circuits in vivoEspuny-Camacho I, Michelsen K, Gall D, Linaro D, Hasche A, Bonnefont J, Bali C, Orduz D, Bilheu A, Herpoel A, Lambert N, Gaspard N, Peron S, Schiffmann S, Giugliano M, Gaillard A, Vanderhaeghen PNEURON, 77, 440-56, 2013
Ephrin-B1 controls the columnar distribution of cortical pyramidal neurons by restricting their tangential migrationDimidschstein J, Passante L, Dufour A, Van Den Ameele J, Tiberi L, Hrechdakian T, Adams r, Klein R, Lie D, Jossin Y, Vanderhaeghen PNEURON, 79, 1123-35, 2013
BCL6 controls neurogenesis through Sirt1-dependent epigenetic repression of selective Notch targetsTiberi L, Van Den Ameele J, Dimidschstein J, Piccirilli J, Gall D, Herpoel A, Bilheu A, Bonnefont J, Iacovino M, Kyba M, Bouschet T, Vanderhaeghen PNATURE NEUROSCIENCE, 15, 1627-35, 2012
An intrinsic mechanism of corticogenesis from embryonic stem cellsGaspard N, Bouschet T, Hourez R, Dimidschstein J, Naeije G, Van Den Ameele J, Espuny-Camacho I, Herpoel A, Passante L, Schiffmann S, Gaillard A, Vanderhaeghen PNATURE, 455, 351-7, 2008
Ephrin signalling controls brain size by regulating apoptosis of neural progenitorsDepaepe V, Suarez-Gonzalez N, Dufour A, Passante L, Gorski J, Jones K, Ledent C, Vanderhaeghen PNATURE, 435, 1244-50, 2005