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Comprendre et soigner les maladies neuropsychiatriques – Alban de Kerchove d’Exaerde

Comprendre les méchanismes de la maladie de Parkinson, des troubles déficitaires de l’attention et de la dépendance aux drogues.

Le Prof. Alban de Kerchove explique ses recherches en vidéo:

Dernières nouvelles

  • Le Prof. Alban de Kerchove (ULB) et le Prof. Marina Picciotto (Yale) dirigent le Symposium de la Fondation Delwart « Molecular and Cellular Mechanisms Underlying Mood » qui se tiendra du 27 au 29 octobre 2017. Programme
  • Aurélie Degroote vient d’obtenir une bourse L’Oréal-Unesco For Women in Science après avoir fait son mémoire de Master dans le laboratoire du Prof. Alban de Kerchove et pour y faire sa thèse de doctorat.
  • Le Prof. Alban de Kerchove  a montré avec ses collègues du département de Psychiatrie de l’Université de Keio à Tokyo les rôles dichotomiques de populations de neurones dans les comportements dirigés par des récompenses que nous utilisons quotidiennement dans nos apprentissages.  (Current Biology, 2017 )
  • Le Prof. Alban de Kerchove a montré avec ses collègues japonais de l’Université de Tsukuba qu’une des populations neurones qu’il étudie depuis longtemps est aussi à l’origine du sommeil lent (Nature Communications, 2017). 
  • Le Prof. Alban de Kerchove d’Exaerde remporte un prestigieux Walloon Excellence in Life Science (WELBIO) Advanced Grant.

Biographie

Alban de Kerchove

Né en 1966. Ingénieur chimiste (UCL), Docteur en sciences agronomiques et en bioingéniérie (UCL), Post-doc dans le laboratoire de neurobiologie moléculaire du Pr. Jean-Pierre Changeux (Institut Pasteur). Alban de Kerchove est chercheur WELBIO, Directeur de recherches du FNRS,  Professeur à la Faculté de Médecine et de Sciences de l’ULB, Principal Investigator dans le laboratoire de Neurophysiologie de l’ULB Neuroscience Institute (UNI).

Plus d'infos

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Projet

1. LES ENJEUX MAJEURS

L’ensemble des maladies affectant le cerveau touche plus de 34% de la population en Europe.

Les dépendances aux drogues ou toxicomanies, la maladie de Parkinson,  la schizophrénie, les troubles de l’humeur et de l’anxiété, et les troubles déficitaires de l’attention avec hyperactivité (TDAH) impliquent un ensemble de régions cérébrales appelées les noyaux de la base.

Notre laboratoire étudie le fonctionnement de cette région du cerveau dans le but de comprendre les mécanismes de ces maladies,  qui représentent à elles seules 47% des coûts des maladies du cerveau, pour  permettre d’améliorer et de concevoir des stratégies thérapeutiques plus efficaces.

 noyauLes noyaux de la base sont un ensemble de populations neuronales se trouvant sous le cortex et dont le rôle physio-logique principal est de contrôler nos mouvements ainsi que le système de la récompense à la base de la plupart de nos apprentissages quotidiens.

(image confocale d’un neurone des noyaux de la base)

2. LES NOYAUX DE LA BASE – UN DÉFI SCIENTIFIQUE ET TECHNIQUE

Le défi majeur est de comprendre le rôle de ces différentes populations de neurones dans des traits comportementaux (motivation, locomotion, attention) et d’aptitudes cognitives (apprentissage) en condition physiologique normale ou pathologique.

Nos trois objectifs principaux :

> comprendre les mécanismes impliqués dans les troubles déficitaires de l’attention avec hyperactivité (TDAH).

> mettre en évidence les mécanismes qui vont mener à la dépendance aux drogues.

> comprendre les troubles moteurs caractéristiques de la maladie de Parkinson.

Pour y arriver, notre laboratoire a développé de nouvelles techniques qui permettent un contrôle spécifique de l’activité de ces populations de neurones en respectant une échelle de temps liée à leur physiologie, la milliseconde, durant une tâche comportementale.

UNE COMBINATOIRE SCIENTIFIQUE ET TECHNIQUE UNIQUE EN BELGIQUE

Parmi ces techniques redéfinissant les concepts d’organisation et de communication neuronale nous développons l’optogénétique et la pharmacogénétique qui permettent d’activer ou d’inhiber des populations de neurones spécifiques (génétiquement ciblées)  grâce à la lumière (opto) ou  à des molécules inertes (pharmaco).

Nous avons ainsi développé des souris transgéniques ciblant spécifiquement des populations distinctes de neurones des noyaux de la base, et établi des modèles d’étude de maladies comme les TDAH, la dépendance aux drogues ou la maladie de Parkinson.

Dans ce but, nous appliquons l’opto- et la pharmaco-génétique couplées à des paradigmes comportementaux en y associant des approches d’électrophysiologie in vivo et d’imagerie intravitale pour corréler l’activité des neurones aux comportement observés.

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Représentation schématique des noyaux de la base chez la souris (image de gauche) et l’homme dont l’organisation est tout à fait identique et donc extrapolable.

 

3. CIBLER FINEMENT LES CIRCUITS DE NEURONES IMPLIQUÉS DANS LES TROUBLES DÉFICITAIRES DE L’ATTENTION AVEC HYPERACTIVITÉ

Un premier projet prometteur cible les TDAH, qui touchent 5 à 10% des enfants,  grâce à un modèle novateur de cette maladie par lequel nous récapitulons ses caractéristiques comme la diminution de l’hyperactivité suite à la prise de psychostimulants (amphétamine, Rilatin), qui est le traitement le plus utilisé mais qui a des effets secondaires (assuétudes, troubles nutritionnels et métaboliques).

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Coupe d’un cerveau de souris exprimant des opsines  (protéines microbiennes sensible à la lumière (opto)) dans une population de neurones des noyaux de la base ciblée génétiquement (génétique)  pour permettre de contrôler son activité par la lumière.

 

L’effet thérapeutique des psychostimulants, libèrent des neurotransmetteurs comme la dopamine, la noradrénaline et la sérotonine, n’est pas encore compris.

L’originalité et l’intérêt de notre modèle sont sa lésion très spécifique au sein des noyaux de la base délimitant le système à étudier et apportant une réflexion nouvelle sur l’implication de cette structure cérébrale dans les TDAH.

À l’aide d’approches opto- et pharmacogénétiques dans des paradigmes comportementaux qui mesurent l’attention,  l’impulsivité et l’hyperactivité, nous évaluerons les rôles respectifs de ces trois neurotransmetteurs dans notre modèle de TDAH sur les divers symptômes exprimés.

Ces résultats permettront de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques ou molécules ciblant spécifiquement les circuits de neurones impliqués en tenant compte de la symptomatologie des patients et en diminuant les effets secondaires.

4. LE GÈNE Maged1 ET LES DÉPENDANCES AUX DROGUES

Notre second projet vise la dépendance aux drogues, dont le coût en Europe est de plus de 65 milliards €/an.

Nous avons identifié un gène (Maged1) dont l’inactivation rend les souris totalement insensibles aux effets de drogues d’abus comme la cocaïne ou les opiacés.

Ces observations définissent ce gène comme une cible privilégiée de traitement contre les risques d’assuétudes.

Nous identifions actuellement les régions cérébrales des circuits de la récompense dans lesquelles ce gène joue un rôle prépondérant.

Ceci est réalisé par le développement de modèles transgéniques permettant l’inactivation de ce gène dans ces régions, et par l’étude combinée de comportements addictifs et de paramètres électrophysiologiques.

Nous voulons ainsi comprendre le(s) mécanisme(s) par le(s)quel(s) ce gène agit sur ces différents types neuronaux. Dans ce but, nous utiliserons des approches de purification des neurones par tri cellulaire dans lesquels ce gène agit pour identifier le(s) partenaire(s) de la protéine codée par ce gène, et ainsi son mécanisme d’action.

5. MALADIE DE PARKINSON: LES POPULATIONS NEURONALES IMPLIQUÉES DANS LA MOTRICITÉ ET LA COGNITION

La maladie de Parkinson se caractérise par la perte des neurones qui sécrètent de la dopamine et induit dans un premier temps des troubles moteurs suivis de troubles cognitifs.

La dopamine est un acteur majeur du bon fonctionnement des noyaux de la base mais elle n’agit pas seule.

Nous voulons donc dans ce troisième projet comprendre les autres systèmes qui influencent la motricité et la cognition dans la maladie de Parkinson pour pouvoir agir sur eux indépendamment de la dopamine pour améliorer l ‘état des patients.

Dans ce but nous avons développé une approche innovante permettant  de connaître très exactement les différents types de populations neuronales en dehors des noyaux de la base qui influencent ceux-ci et de pouvoir en déterminer les rôles par des approches optogénétiques et d’électro-physiologie in vivo durant des tâches motrices ou cognitives.

6. LABORATOIRE DE NEUROPHYSIOLOGIE,                                ULB NEUROSCIENCE INSTITUTE

Le laboratoire de Neurophysiologie fait partie de l’ULB Neuroscience Institute créé en 2013 et qui rassemble plus de 150 chercheurs et 18 équipes couvrant toutes les dimensions de la complexité du cerveau de la neurobiologie moléculaire et cellulaire aux neurosciences cognitives et cliniques.

Le laboratoire a développé une approche transdisciplinaire allant du moléculaire (transgenèse) à l’organisme (comportement) en passant par la cellule -le neurone- (imagerie fonctionnelle,  électro-physiologie, génétique), la population neuronale (opto- et pharmaco-génétique, micro imagerie fonctionnelle), le réseau (électrophysiologie, imagerie fonctionnelle) par laquelle nous avons développé l’ensemble des techniques « state of the art » pour pouvoir nous placer de façon concurrentielle dans l’environnement compétitif des neurosciences contemporaines et de façon unique en Belgique.

De plus, le laboratoire a développé la plateforme d’imagerie fonctionnelle de la faculté de Médecine (LIMIF) qui est un support très important dans nos divers projets.

Le laboratoire bénéficie aussi de l’environnement d’autres plateformes techniques de la faculté de Médecine telles que les plateformes de transgénèse, de génomique,  de protéomique et  de triage cellulaire.

Le laboratoire collabore avec différentes grandes équipes internationales notamment: au Collège de France, à L’École Normale Supérieure, à Columbia University (USA),  à Mc Gill University (Canada).

Le laboratoire s’est notamment illustré internationalement en ayant été le premier à montrer in vivo le rôle inhibiteur sur la locomotion et la récompense d’une des populations neuronales des noyaux de la base.

7. BUDGET REQUIS

Cliquez ici pour dérouler le tableau du budget

Autre

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Site internet du laboratoire de Neurophysiologie de l’ULB

Les recherches du Dr. Alban de Kerchove sont soutenues notamment par:

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