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Le diabète: nouvelles approches en recherche fondamentale et clinique
Miriam Cnop

Comprendre et développer des outils thérapeutiques dans le dysfonctionnement de la cellule bêta.

Dernières nouvelles:

  • Le Pr. Miriam Cnop présente ses recherches en vidéo

  • Miriam Cnop avec ses collègues des Universités d’Exéter, d’HElsinki et de Kyoto a découvert un nouveau type de diabète causé par la mutation du gène RFX6 (Nature Communications oct.2017

Les individus porteurs de cette mutation ont une forte probabilité de développer un diabète, même avant l’âge de 20 ans et à l’âge de 50 ans, 80% auront développé la maladie. Ce diabète est transmis des parents aux enfants et peut affecter de nombreuses générations dans la même famille. Le diabète RFX6 nécessite souvent un traitement par insuline car les patients ont une réduction de la sécrétion d’insuline par le pancréas.

Miriam Cnop a identifié chez ces patients une production réduite de l’hormone GIP qui stimule la sécrétion d’insuline. Le diabète RFX6 est le premier type de diabète découvert à être lié à cette hormone. Cette étude suggère que les médicaments ayant une structure similaire à l’hormone GIP peuvent constituer une nouvelle option thérapeutique.

  • Miriam Cnop est sélectionnée par la revue Cell Metabolism parmi les “Women in Metabolism”, Cnop M. Women in metabolism – Miss β cell. Cell Metab 2015, 22:952
  • Découverte d’un nouveau type de diabète monogénique par l’équipe du Dr Miriam Cnop  Diabetes 2015, 64:3951-3962

Biographie

Née en 1970. Docteur en médecine (VUB), PhD en recherche biomédicale (VUB), spécialisation en médecine interne (VUB), spécialisation en endocrinologie (ULB et VUB). Post-doc à l’Université de Washington à Seattle. Professeur et Directeur de Clinique, Hôpital Erasme (ULB).

Plus d'infos
En Europe, 60 millions de personnes sont atteintes par le diabète et 66 millions sont intolérantes au glucose (ou pré-diabétiques), ce qui cause 630.000 morts par an. 

Projet

1. LE DIABÈTE: UN PROBLÈME MAJEUR DE SANTÉ PUBLIQUE

Le diabète touche plus de 415 millions d’individus dans le monde. En 2040, on estime que la prévalence mondiale du diabète devrait atteindre 642 millions de personnes, ou encore plus d’un adulte sur dix.

Dix à quinze pour cent des patients concernés sont atteints du diabète de type 1, causé par une destruction auto-immune des cellules ß pancréatiques productrices d’insuline.

La grande majorité des patients présentent une autre forme de diabète, le diabète de type 2. Le risque de cette maladie augmente avec l’âge, l’obésité et des antécédents familiaux. La méthode classique afin de diagnostiquer le diabète de type 2 est de détecter un taux de glucose plasmatique trop élevé, et le traitement consiste à abaisser empiriquement ce taux de glucose chez le patient.

Aucun des traitements connus n’a un impact sur le caractère progressif de la maladie, nécessitant d’intensifier progressivement le traitement et de passer à un traitement par prise d’insuline.

Figure beta cellLa cellule β du pancréas est l’unique cellule de notre corps capable de produire, de stocker et de sécréter de l’insuline, une hormone qui contrôle le taux de glucose dans le sang. La masse totale de cellules β dans notre corps est d’environ 1 gramme. La modélisation de l’accumulation de la lipofuscine, un marqueur du vieillissement cellulaire, en 3D nous a permis de démontrer que notre capital en masse de cellules β est établi à l’âge de 20 ans et qu’ensuite ces cellules vieillissent avec notre corps. 

2. LE FARDEAU DU DIABÈTE

Le traitement du diabète doit être adapté chez le patient afin de prévenir des complications aiguës telles que l’hypoglycémie et l’hyperglycémie.

L’exposition à long terme à des taux de glucose trop élevés peut provoquer des complications chroniques en endommageant notamment les vaisseaux sanguins.

Le diabète est ainsi la principale cause d’amputation de pied et de jambe, de cécité et d’insuffisance rénale terminale nécessitant alors une dialyse.

Il y a également un risque majeur d’infarctus du myocarde et d’accident vasculaire cérébral.

Le diabète et ses complications figurent parmi les principales causes de décès. En Europe, les dépenses en soins de santé pour le diabète sont d’environ 100 milliards d’euros par an ; et de nombreux pays consacrent actuellement plus de 10% de leur budget national en soins de santé pour le diabète.

Le dysfonctionnement de la cellule β pancréatique est central dans le développement et la progression du diabète de type 2, mais les voies cellulaires critiques médiatrices de la perte des cellules β sont mal comprises.

L’objectif principal de notre groupe de recherche est de clarifier ces mécanismes moléculaires et d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour la préservation des cellules β.

 Clipboard01A partir d’observations de la recherche clinique, nous avons identifié le dysfonctionnement des cellules β du pancréas comme mécanisme-clé de la maladie dans le diabète de type 2. Ceci est examiné en laboratoire dans des modèles in vitro et in vivo. Les îlots humains et les cellules souches pluripotentes induites (iPSCs) de patients diabétiques sont des outils biologiques cruciaux pour notre recherche. Dans ces modèles, les mécanismes moléculaires liés au dysfonctionnement cellulaire peuvent être identifiés, et de nouvelles cibles thérapeutiques peuvent être testées. Les approches donnant des résultats significatifs peuvent ensuite être exploitées dans des études cliniques.

3. NOUVEAUX MODÈLES DE LA MALADIE EN BOîTE DE PETRI

Le diabète de type 2 a une pathophysiologie très complexe. La prédisposition génétique et les stress environnementaux (pression chronique qui dérègle l’homéo-stasie) tels que l’alimentation riche en graisses saturées, jouent un rôle essentiel dans le développement de la maladie.

Notre groupe de chercheurs a identifié les réponses de la cellule β à un tel stress métabolique, par la technique de séquençage de l’ARN, à partir d’îlots humains exposés au palmitate, acide gras saturé, et d’îlots provenant de personnes atteintes du diabète de type 2.

Le travail sur cellules β humaines est d’une importance capitale.

Nos études révèlent un stress du réticulum endoplasmique, un dys-fonctionnement de la mitochondrie et des modifications d’ARN de transfert (ARNt) défectueux dans les cellules β.

Fait très intéressant, ces réponses de la cellule β au stress cellulaire jouent également un rôle dans les formes monogéniques du diabète, causées par des mutations d’un seul gène; formes du diabète pouvant par conséquent être utilisées comme modèles humains « knock-out ».

Notre objectif est de mieux comprendre le mécanisme du dysfonctionnement de la cellule β par l’utilisation de modèles expérimentaux, tels que les cellules souches pluripotentes induites (iPSCs) provenant de patients diabétiques. Ces cellules iPSC différentiées en cellules β in vitro permettront également de tester de nouvelles thérapies.

 Clipboard01cCellules pancréatiques β exposées au palmitate, acide gras saturé, mourant par apoptose (mort cellulaire programmée ; cellule de droite), représenté par la translocation de la protéine pro-apoptotique Bax (vert) vers les mitochondries (rouge) et le compactage et la fragmentation du noyau (bleu).

4. LES RÉGULATEURS-CLÉS ET LE STRESS CELLULAIRE MENANT AU DYSFONCTIONNEMENT DE LA CELLULE   β DANS LE DIABÈTE

A partir de nos données de séquençage d’ARN (voir point 3 ci-dessus), des techniques informatiques et annotation manuelle ont montré la modulation de réseaux de gènes régulant la synthèse d’ARNt, la traduction des protéines, la réponse au stress du réticulum endoplasmique, et l’inhibition de la fonction lysosomiale et mitochondriale.

Partie 1: Stress du réticulum endoplasmique

Nous allons examiner le rôle de la voie de signalisation du stress du réticulum endoplasmique dans les cellules β dans des conditions de diabète de type 2, et cibler des composés potentiellement pro-tecteurs de la cellule β. Une fois la protection confirmée sur cellules β, ces agents seront testés dans des modèles in vivo.

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Le stress métabolique induit par les acides gras saturés déclenche le stress du réticulum endoplasmique et mitochondrial, altère la fonction lysosomiale et inhibe la biosynthèse de l’insuline, conduisant au dysfonctionnement et à la mort des cellules β.

Partie 2: Diabète monogénique lié au stress du réticulum endoplasmique

La recherche clinique sur les formes monogéniques de diabète liées au stress du réticulum endoplasmique et à la traduction des protéines sera intégrée à de nouveaux modèles expérimentaux.

Des fibroblastes de peau de patients seront transformés en iPSCs et différenciés en cellules β. Les mutations seront corrigées à l’aide d’une technique ‘CRISPR-Cas édition génomique’, et l’impact sur la fonction et la survie des cellules β sera examiné. Ce modèle original sera également utilisé comme plate-forme pour la découverte et le dépistage de drogues éventuelles.

Partie 3 : Diabète monogénique lié à une mutation dans TRMT10A

Des formes monogéniques de diabète liées à des modifications d’ARNt seront étudiées.

Nous avons récemment identifié une mutation homozygote dans la méthyltransférase TRMT10A de l’ARNt comme cause d’un nouveau syndrome du diabète associé à une microcéphalie.

Nous allons étudier la fonction biochimique de TRMT10A, l’impact de la perte de sa fonction sur le fonctionnement et l’apoptose des cellules β, et cibler des agents thérapeutiques.

Partie 4: Rôle des modifications d’ARNt dans les cellules β

Nous proposons également d’étudier la contribution potentielle des modifications d’ARNt dérégulées sur le dysfonction-nement et l’apoptose des cellules β dans le diabète de type 2.

Partie 5: Diabète monogénique lié à la dysfonction mitochondriale dans l’ataxie de Friedreich

L’impact de la dysfonction mitochondriale sur la fonction et la survie des cellules β sera étudié. L’ataxie de Friedreich, une maladie monogénique mitochondriale, est caractérisée par une neuro- dégénérescence et le diabète.

Nous allons différencier des iPSCs de patients en cellules β (et neurones) et étudier l’impact d’agonistes du GLP-1 sur la fonction mitochondriale et la viabilité cellulaire. Ceci sera traduit dans un essai clinique de thérapie au GLP-1 chez des patients atteints d’ataxie de Friedriech.

5. L’ ULB CENTER FOR DIABETES RESEARCH

L’équipe de recherche de Miriam Cnop est composée de : 2 professeurs associés, 4 chercheurs postdoctoraux, 3 étudiants doctorants, 1 étudiant MD-PhD, 1 étudiant en Master et 1 technicien.

L’ULB Center For Diabetes Research, dirigé par le Professeur Decio L Eizirik, est un centre de renommée internationale axé sur l’étude du diabète et de la biologie des cellules β pancréatiques.

Il réunit environ 40 scientifiques travaillant dans les domaines du diabète de type 1, du diabète de type 2, les formes monogéniques du diabète, de la virologie et de la pharmacologie.

L’ULB Center For Diabetes Research a récemment uni ses forces avec des équipes de recherche de la VUB, et a ainsi créé le ‘Brussels Diabetes Research Pole, a ULB-VUB Joint Research Group’.

6. BESOINS EN FINANCEMENT SUR 4 ANS

Pour mener à bien le projet actuel, l’équipe comprendra un chercheur senior, un chercheur postdoctoral junior et un étudiant de doctorat.

Les dépenses en équipement seront consacrées à l’extension de notre infrastructure hébergeant notre laboratoire iPSC.

Les dépenses en fournitures couvriront les coûts liés à la culture iPSC et réactifs de différenciation, à la caractérisation des cellules différenciées par immunocytochimie, au FACS et qPCR, à l’édition génomique d’iPSC, et aux modèles in vivo de souris pour les étapes tardives de différenciation cellulaire, y compris les frais de logement des animaux et mesures d’insuline et C-peptide, les expériences sur îlots humains, les méthodes de biologie moléculaire telles que siRNA, les vecteurs adénoviraux, Western blots, les anticorps, l’extraction de l’ARN et RT, qPCR, ChiP et séquençage de l’ARN, et tests de criblage à haut débit.

 

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Les recherches du Pr. Dr. Miriam Cnop sont soutenues notamment par:ff

 

Dynamique des cellules souches qui mènent à l’initiation tumorale

L’équipe du Pr. Dr. Cédric Blanpain (ULB) et du Pr. Ben Simons (Cambridge) démontrent pour la première fois que la capacité des cellules à exprimer un oncogène et à induire la formation de tumeurs dépend de la dynamique clonale de la cellule à l’origine du cancer (Nature, 8.7.2016).

Article du Soir concernant cette découverte

En savoir plus sur les recherches du Pr. Dr. Cédric Blanpain

Nouvelles perspectives pour le traitement des maladies neurologiques à composante vasculaire (8.6.2015)

L’équipe du Pr. Benoît Vanhollebeke (IBMM) dont le laboratoire étudie le développement vasculaire cérébral et la barrière hématoencéphalique, vient de révéler l’existence d’un complexe membranaire à la surface des vaisseaux cérébraux qui assure un contrôle qualité drastique sur les cellules endothéliales candidates à l’invasion cérébrale. Pour en savoir plus

Des neurones qui réparent le cerveau

L‘équipe du Pr. Pierre Vanderhaeghen démontre l’efficacité de nouvelles cellules cérébrales greffées dans la prestigieuse revue Neuron (4.3.15). Les cellules du cortex nouvellement créées remplacent les cellules mortes sur des cerveaux lésés de souris adultes. Il s’agit d’un proof of concept capital, préalable à toute thérapie chez l’humain . Pour en savoir plus

L’équipe du Pr. Cédric Blanpain révèle un gène qui réduit radicalement la formation de tumeurs

STEM_16_1.c1.inddL’équip du Pr. Dr. Cédric Blanpain fait la une du magazine de référence Cell Stem Cell (8.1.15) en publiant leur découverte sur le rôle du gène clé Twist1 et dont le rôle dès les stades précoces des cancers de la peau  explique l’initation et la progression de ces cancers qui touchent plus d’un million de patients par an. Pour en savoir plus sur les recherches du Pr. Cédric Blanpain.