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Comprendre et soigner les maladies neuropsychiatriques – Alban de Kerchove d’Exaerde

COMPRENDRE LES MÉCANISMES DE LA MALADIE DE  PARKINSON, DES TROUBLES DÉFICITAIRES DE L’ATTENTION ET DE LA DÉPENDANCE AUX DROGUES.


Le Dr. Alban de Kerchove d’Exaerde remporte un prestigieux Walloon Excellence in Life Science (WELBIO) Advanced Grant.


Le Pr. Alban de Kerchove explique ses recherches en vidéo:

Biographie

Alban de Kerchove

Né en 1966. Ingénieur chimiste (UCL), Docteur en sciences agronomiques et en bioingéniérie (UCL), Post-doc dans le laboratoire de neurobiologie moléculaire du Pr. Jean-Pierre Changeux (Institut Pasteur). Alban de Kerchove est chercheur WELBIO, Maître de recherches du FNRS,  Professeur à la Faculté de Médecine et de Sciences de l’ULB, Principal Investigator dans le laboratoire de Neurophysiologie de l’ULB Neuroscience Institute (UNI).

Plus d'infos

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Projet

1. LES ENJEUX MAJEURS

L’ensemble des maladies affectant le cerveau touche plus de 34% de la population en Europe.

Les dépendances aux drogues ou toxicomanies, la maladie de Parkinson,  la schizophrénie, les troubles de l’humeur et de l’anxiété, et les troubles déficitaires de l’attention avec hyperactivité (TDAH) impliquent un ensemble de régions cérébrales appelées les noyaux de la base.

Notre laboratoire étudie le fonctionnement de cette région du cerveau dans le but de comprendre les mécanismes de ces maladies,  qui représentent à elles seules 47% des coûts des maladies du cerveau, pour  permettre d’améliorer et de concevoir des stratégies thérapeutiques plus efficaces.

 noyauLes noyaux de la base sont un ensemble de populations neuronales se trouvant sous le cortex et dont le rôle physio-logique principal est de contrôler nos mouvements ainsi que le système de la récompense à la base de la plupart de nos apprentissages quotidiens.

(image confocale d’un neurone des noyaux de la base)

2. LES NOYAUX DE LA BASE – UN DÉFI SCIENTIFIQUE ET TECHNIQUE

Le défi majeur est de comprendre le rôle de ces différentes populations de neurones dans des traits comportementaux (motivation, locomotion, attention) et d’aptitudes cognitives (apprentissage) en condition physiologique normale ou pathologique.

Nos trois objectifs principaux :

> comprendre les mécanismes impliqués dans les troubles déficitaires de l’attention avec hyperactivité (TDAH).

> mettre en évidence les mécanismes qui vont mener à la dépendance aux drogues.

> comprendre les troubles moteurs caractéristiques de la maladie de Parkinson.

Pour y arriver, notre laboratoire a développé de nouvelles techniques qui permettent un contrôle spécifique de l’activité de ces populations de neurones en respectant une échelle de temps liée à leur physiologie, la milliseconde, durant une tâche comportementale.

UNE COMBINATOIRE SCIENTIFIQUE ET TECHNIQUE UNIQUE EN BELGIQUE

Parmi ces techniques redéfinissant les concepts d’organisation et de communication neuronale nous développons l’optogénétique et la pharmacogénétique qui permettent d’activer ou d’inhiber des populations de neurones spécifiques (génétiquement ciblées)  grâce à la lumière (opto) ou  à des molécules inertes (pharmaco).

Nous avons ainsi développé des souris transgéniques ciblant spécifiquement des populations distinctes de neurones des noyaux de la base, et établi des modèles d’étude de maladies comme les TDAH, la dépendance aux drogues ou la maladie de Parkinson.

Dans ce but, nous appliquons l’opto- et la pharmaco-génétique couplées à des paradigmes comportementaux en y associant des approches d’électrophysiologie in vivo et d’imagerie intravitale pour corréler l’activité des neurones aux comportement observés.

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Représentation schématique des noyaux de la base chez la souris (image de gauche) et l’homme dont l’organisation est tout à fait identique et donc extrapolable.

 

3. CIBLER FINEMENT LES CIRCUITS DE NEURONES IMPLIQUÉS DANS LES TROUBLES DÉFICITAIRES DE L’ATTENTION AVEC HYPERACTIVITÉ

Un premier projet prometteur cible les TDAH, qui touchent 5 à 10% des enfants,  grâce à un modèle novateur de cette maladie par lequel nous récapitulons ses caractéristiques comme la diminution de l’hyperactivité suite à la prise de psychostimulants (amphétamine, Rilatin), qui est le traitement le plus utilisé mais qui a des effets secondaires (assuétudes, troubles nutritionnels et métaboliques).

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Coupe d’un cerveau de souris exprimant des opsines  (protéines microbiennes sensible à la lumière (opto)) dans une population de neurones des noyaux de la base ciblée génétiquement (génétique)  pour permettre de contrôler son activité par la lumière.

 

L’effet thérapeutique des psychostimulants, libèrent des neurotransmetteurs comme la dopamine, la noradrénaline et la sérotonine, n’est pas encore compris.

L’originalité et l’intérêt de notre modèle sont sa lésion très spécifique au sein des noyaux de la base délimitant le système à étudier et apportant une réflexion nouvelle sur l’implication de cette structure cérébrale dans les TDAH.

À l’aide d’approches opto- et pharmacogénétiques dans des paradigmes comportementaux qui mesurent l’attention,  l’impulsivité et l’hyperactivité, nous évaluerons les rôles respectifs de ces trois neurotransmetteurs dans notre modèle de TDAH sur les divers symptômes exprimés.

Ces résultats permettront de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques ou molécules ciblant spécifiquement les circuits de neurones impliqués en tenant compte de la symptomatologie des patients et en diminuant les effets secondaires.

4. LE GÈNE Maged1 ET LES DÉPENDANCES AUX DROGUES

Notre second projet vise la dépendance aux drogues, dont le coût en Europe est de plus de 65 milliards €/an.

Nous avons identifié un gène (Maged1) dont l’inactivation rend les souris totalement insensibles aux effets de drogues d’abus comme la cocaïne ou les opiacés.

Ces observations définissent ce gène comme une cible privilégiée de traitement contre les risques d’assuétudes.

Nous identifions actuellement les régions cérébrales des circuits de la récompense dans lesquelles ce gène joue un rôle prépondérant.

Ceci est réalisé par le développement de modèles transgéniques permettant l’inactivation de ce gène dans ces régions, et par l’étude combinée de comportements addictifs et de paramètres électrophysiologiques.

Nous voulons ainsi comprendre le(s) mécanisme(s) par le(s)quel(s) ce gène agit sur ces différents types neuronaux. Dans ce but, nous utiliserons des approches de purification des neurones par tri cellulaire dans lesquels ce gène agit pour identifier le(s) partenaire(s) de la protéine codée par ce gène, et ainsi son mécanisme d’action.

5. MALADIE DE PARKINSON: LES POPULATIONS NEURONALES IMPLIQUÉES DANS LA MOTRICITÉ ET LA COGNITION

La maladie de Parkinson se caractérise par la perte des neurones qui sécrètent de la dopamine et induit dans un premier temps des troubles moteurs suivis de troubles cognitifs.

La dopamine est un acteur majeur du bon fonctionnement des noyaux de la base mais elle n’agit pas seule.

Nous voulons donc dans ce troisième projet comprendre les autres systèmes qui influencent la motricité et la cognition dans la maladie de Parkinson pour pouvoir agir sur eux indépendamment de la dopamine pour améliorer l ‘état des patients.

Dans ce but nous avons développé une approche innovante permettant  de connaître très exactement les différents types de populations neuronales en dehors des noyaux de la base qui influencent ceux-ci et de pouvoir en déterminer les rôles par des approches optogénétiques et d’électro-physiologie in vivo durant des tâches motrices ou cognitives.

6. LABORATOIRE DE NEUROPHYSIOLOGIE,                                ULB NEUROSCIENCE INSTITUTE

Le laboratoire de Neurophysiologie fait partie de l’ULB Neuroscience Institute créé en 2013 et qui rassemble plus de 150 chercheurs et 18 équipes couvrant toutes les dimensions de la complexité du cerveau de la neurobiologie moléculaire et cellulaire aux neurosciences cognitives et cliniques.

Le laboratoire a développé une approche transdisciplinaire allant du moléculaire (transgenèse) à l’organisme (comportement) en passant par la cellule -le neurone- (imagerie fonctionnelle,  électro-physiologie, génétique), la population neuronale (opto- et pharmaco-génétique, micro imagerie fonctionnelle), le réseau (électrophysiologie, imagerie fonctionnelle) par laquelle nous avons développé l’ensemble des techniques « state of the art » pour pouvoir nous placer de façon concurrentielle dans l’environnement compétitif des neurosciences contemporaines et de façon unique en Belgique.

De plus, le laboratoire a développé la plateforme d’imagerie fonctionnelle de la faculté de Médecine (LIMIF) qui est un support très important dans nos divers projets.

Le laboratoire bénéficie aussi de l’environnement d’autres plateformes techniques de la faculté de Médecine telles que les plateformes de transgénèse, de génomique,  de protéomique et  de triage cellulaire.

Le laboratoire collabore avec différentes grandes équipes internationales notamment: au Collège de France, à L’École Normale Supérieure, à Columbia University (USA),  à Mc Gill University (Canada).

Le laboratoire s’est notamment illustré internationalement en ayant été le premier à montrer in vivo le rôle inhibiteur sur la locomotion et la récompense d’une des populations neuronales des noyaux de la base.

7. BUDGET REQUIS

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Autre

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Site internet du laboratoire de Neurophysiologie de l’ULB

Les recherches du Dr. Alban de Kerchove sont soutenues notamment par:

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Nouvelles perspectives pour le traitement des maladies neurologiques à composante vasculaire (8.6.2015)

L’équipe du Pr. Benoît Vanhollebeke (IBMM) dont le laboratoire étudie le développement vasculaire cérébral et la barrière hématoencéphalique, vient de révéler l’existence d’un complexe membranaire à la surface des vaisseaux cérébraux qui assure un contrôle qualité drastique sur les cellules endothéliales candidates à l’invasion cérébrale. Pour en savoir plus

Les mécanismes de la conscience
Axel Cleeremans

Comment l’activité du cerveau produit-elle l’expérience subjective que nous avons du monde ?

Que sommes-nous capables de faire sans conscience ?

NEWS

Le Pr. Cleeremans présente ses recherches en vidéo

Le Evens Science Prize de la Fondation Evens a été décerné  aux équipes qui ont participé à l’étude sur la coercition menée par l’équipe du Pr. Axel Cleeremans  et du Pr. Patrick Haggard de l’University College London.

Le Pr. Axel Cleeremans montre que la coercition érode réellement le sentiment de responsabilité et atténue même la réponse neurale de notre cerveau (Current Biology mars 2016). Article de la revue Athéna

Le Pr. Axel Cleeremans reçoit le Prix Quinquennal du FNRS (2011-2015) pour les Sciences humaines et sociales

Le Pr. Axel Cleeremans reçoit un prestigieux European Research Council Advanced Grant


Biographie

Clipboard01Axel Cleeremans. Né en 1962, Docteur en psychologie cognitive (Carnegie Mellon), Licence en psychologie et agrégation de l’enseignement supérieur (ULB). Co-Directeur de l’ULB Neuroscience Institute, Directeur du Groupe Conscience, Cognition & Computation (CO3)» (Faculté des Sciences psychologiques et de l’éducation, ULB) Directeur de recherche au FNRS. Membre de l’Académie royale des Sciences de Belgique et de l’Association for Psychological Science, ancien Président de l’European Society for Cognitive Psychology. Axel Cleeremans a reçu de prestigieux financements et distinctions scientifiques, dont notamment: European Research Council Advanced Grant (2013),  CHAOS award (2011), Belgian American Education Foundation (1987), Commission Européenne, FNRS, BELSPO.

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1. LA QUESTION DE LA CONSCIENCE

Comprendre les mécanismes de la conscience est un des plus grands défis scientifiques du 21e siècle. Nous savons tous ce qu’est la conscience : C’est la capacité que nous avons de faire l’expérience du monde. Et pourtant, personne ne peut aujourd’hui prétendre comprendre les mécanismes de la conscience : Nous ne savons tout simplement pas ni comment ni pourquoi l’activité du cerveau s’accompagne d’une vie mentale subjective vécue à la première personne.

La conscience demeure donc aujourd’hui un mystère, « un problème auquel on ne sait pas encore comment il faut penser » (Daniel Dennett). Contrairement à toutes les théories existantes, nous défendons l’idée que la conscience est quelque chose que le cerveau apprend inconsciemment. L’objectif central de ce projet est de développer une approche expérimentale de la conscience enracinée dans une théorie novatrice de ses fonctions.

2. LES MECANISMES DE LA CONSCIENCE

Depuis que la question est redevenue acceptable en tant qu’objet d’étude scientifique suite à l’apparition de méthodes d’imagerie cérébrale permettant d’apprécier les rapport corps-esprit sous un angle nouveau, de nombreuses avancées expérimentales ont été réalisées, dans différents domaines, de la perception subliminale à la prise de décision, de la question du libre-arbitre aux états de conscience minimaux.

 La plupart de ces travaux ont cependant négligé l’idée que la conscience est un processus dynamique plutôt qu’un phénomène statique.

 Dans ce projet, nous adoptons une perspective profondément originale sur la question de la conscience. Contrairement à toutes les théories existantes, nous défendons l’idée que la conscience est quelque chose qui s’apprend.

 Dans notre perspective, l’expérience subjective que nous faisons du monde résulte de processus d’apprentissages inconscients via lesquels le cerveau apprend continuellement à prédire les conséquences de sa propre activité sur son propre fonctionnement (la boucle interne), sur le monde (la boucle perception-action) et sur les autres (la boucle soi-autrui).

 Ces trois boucles prédictives sont enchevêtrées (au sens de Douglas Hofstadter) et permettent au cerveau de redécrire sa propre activité à lui-même, rendant ainsi explicites des représentations implicites. La conscience émerge donc à partir de la connaissance que nous avons de nous-même alors que nous interagissons avec notre corps, avec le monde, et avec les autres. L’objectif du projet est d’éprouver différents aspects de cette théorie.

3. TECHNOLOGIES NOUVELLES POUR EXPLORER LA CONSCIENCE

Afin de catalyser les recherches concernant la conscience, le projet est essentiellement centré sur le développement de technologies de pointe qui permettront d’une part de raffiner considérablement les méthodes existantes et d’autre part d’explorer des questions totalement nouvelles.

1. Un tachistoscope moderne pour explorer les limites de la perception sans conscience

La perception subliminale est le processus via lequel un stimulus (par exemple, un mot présenté sur l’écran d’un ordinateur) est susceptible d’influencer notre comportement en dehors de la conscience. Bien connu tant dans le monde du marketing que dans le domaine de la psychologie cognitive, ce phénomène demeure cependant fort controversé.

Un des défis principaux qui se pose aux chercheurs est la difficulté d’établir avec certitude que le stimulus est effectivement resté inconscient.

Cette difficulté est en partie liée aux méthodes utilisées pour interroger les participants, et en partie liée aux limites technologiques des écrans d’ordinateur, qui ne permettent pas d’obtenir une précision temporelle suffisante.

Pour rencontrer ce défi, nous voulons développer et tester un tachistoscope moderne — un dispositif permettant de présenter sur un écran LCD des stimuli visuels avec une précision de l’ordre de la milliseconde.

2. Un dispositif de réalité substituée pour explorer la boucle soi-autrui

La conscience que nous avons du monde est une sorte d’illusion : Subjectivement, notre expérience de la réalité est limitée par ce que nos sens nous donnent à percevoir. La réalité virtuelle est une technologie récente qui permet de donner l’impression au participant qu’il se trouve véritablement dans un monde qui n’est cependant que virtuel.

Récemment est apparu le concept de réalité substituée, une méthode exploitant un casque de réalité virtuelle équipé de caméras qui montrent au participant ce qu’il verrait s’il ne portait pas le casque… Ce dispositif permet alors de montrer des séquences vidéo 360° qui sont totalement indistinguables de la réalité.

Cette technologie révolutionnaire, qui est basée sur un équipement OCULUS RIFT modifié, ouvre d’innombrables possibilités aux chercheurs d’étudier la manière dont nous prenons conscience du monde.

3. Une main robotisée pour explorer la boucle perception-action

Le sentiment d’être maître de nos actions est au cœur de l’expérience que nous faisons de nous-mêmes et du monde. Nous éprouvons, vis-à-vis de notre corps, tant un sentiment d’agentivité qu’un sentiment de possession.

Ces sentiments peuvent également s’étendre à des objets que nous sommes capables de contrôler (par exemple une voiture). Quand ces objets ressemblent à nos propres membres (par exemple une main en caoutchouc), nous pouvons même éprouver le sentiment qu’ils font partie de notre corps.

En collaboration avec l’équipe de Bram Vanderborght à la VUB, nous avons récemment développé le prototype d’une main robotisée dont les participants peuvent contrôler les mouvements.

Cette main robotisée nous permet d’explorer en détail la manière dont les participants s’approprient un membre artificiel, et donc d’interroger la manière dont l’expérience subjective que nous faisons de notre corps est modulée par divers facteurs temporels et spatiaux qui peuvent maintenant être paramétrisés de manière précise.

4. Une interface cerveau-ordinateur pour explorer la boucle interne

Il est maintenant possible de contrôler un ordinateur ou n’importe quel autre dispositif par la pensée. Le principe de base consiste à récolter, en temps réel, des informations concernant l’activité cérébrale du participant (par exemple via un équipement d’électro-encéphalographie) et de décoder cette activité cérébrale de manière à commander un effecteur.

On peut ainsi apprendre à déplacer un curseur sur l’écran d’un ordinateur en imaginant tantôt jouer au tennis, tantôt à se déplacer dans les pièces de notre maison. Nous voulons développer cette technologie à l’ULB de manière à pouvoir explorer comment la conscience que nous avons de nos propres intentions est modulée par la perception de l’activité cérébrale qui produit ces intentions : Que se passe-t-il quand je vois que mon cerveau à décidé d’agir avant même que je ne prenne conscience de l’intention que j’ai d’agir ?

4.  LE GROUPE CONSCIENCE, COGNITION & COMPUTATION (CO3)

Le Groupe de Recherche « Conscience, Cognition & Computation (CO3)», crée en 1996 par Axel Cleeremans, est une unité de recherche rattachée à la Faculté des Sciences Psychologiques et de l’Education. Actuellement fort d’une quinzaine de chercheurs, le groupe s’intéresse principalement aux différences entre traitement de l’information avec et sans conscience.

Formé à Carnegie Mellon (U.S.A.) sous la direction de J.L. McClelland, Axel Cleeremans a longtemps consacré ses travaux à l’exploration des apprentissages implicites — la possibilité que nous avons d’apprendre sans conscience.

Depuis la création du CO3, ses intérêts de recherche se sont diversifiés et intéressent maintenant des domaines distincts tels que les apprentissages associatifs, l’apprentissage du langage, la perception subliminale, la prise de décision, ou encore la cognition sociale.

Le groupe a développé une expertise dans l’utilisation de méthodes expérimentales permettant de mesurer la conscience.

Afin d’explorer ces questions, le CO3 déploie toutes les méthodes caractéristiques des neurosciences cognitives contemporaines, à savoir des méthodes comportementales, par imagerie cérébrale (MEG, RMNf, TMS, EEG, EMG et EOG), et par modélisation computationnelle. Le CO3 fait partie du Centre de Recherche Cognition & Neurosciences et collabore activement tant avec les équipes du nouvellement créé « ULB Neuroscience Institute » qu’avec de nombreuses équipes étrangères.

5. BUDGET SUR 4 ANS

L’équipe d’Axel Cleeremans est déjà soutenue par diverses sources de financement, dont une prestigieuse bourse ERC. Le défi principal est cependant de dévélopper rapidement les différentes tecnologies évoquées ci-dessus : Chacune de ces technologies est en effet un préliminaire indispensable à la réalisation des recherches elles-mêmes.

Afin d’atteindre cet objectif, l’équipe souhaite engager un ingénieur de recherche susceptible de construire, de programmer et de tester les différents équipements concernés (tachistoscope, réalité virtuelle, main robotisée, interface cerveau-ordinateur) ainsi que deux doctorants.

La réalisation de l’ensemble des projets décrits ci-dessus demande en outre un poste « fonctionnement » destiné à compenser les volontaires qui participent aux expériences (10 €/h) ainsi qu’à réaliser, le cas échéant, des études en imagerie cérébrale (150 euros/h) et un poste « équipement » permettant d’acheter le matériel nécessaire.

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Des neurones qui réparent le cerveau

L‘équipe du Pr. Pierre Vanderhaeghen démontre l’efficacité de nouvelles cellules cérébrales greffées dans la prestigieuse revue Neuron (4.3.15). Les cellules du cortex nouvellement créées remplacent les cellules mortes sur des cerveaux lésés de souris adultes. Il s’agit d’un proof of concept capital, préalable à toute thérapie chez l’humain . Pour en savoir plus

Tumeurs cérébrales – avancée à l’ULB Neuroscience Institute

L’équipe du Pr. Pierre Vanderhaeghen identifie un facteur-clé (BCL6) de la suppression du médulloblastome, la tumeur cérébrale la plus fréquente chez l’enfant (Cancer Cell, 8.12.14). Pour en savoir plus sur les recherches du Pr. Pierre Vanderhaeghen