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Le diabète: nouvelles approches en recherche fondamentale et clinique

COMPRENDRE ET DÉVELOPPER DES OUTILS THÉRAPEUTIQUES DANS LE DYSFONCTIONNEMENT DE LA CELLULE BÊTA.

News:

Le Pr. Miriam Cnop présente ses recherches en vidéo

 

Miriam Cnop est sélectionnée par la revue Cell Metabolism parmi les “Women in Metabolism”, Cnop M. Women in metabolism – Miss β cell. Cell Metab 2015, 22:952
Découverte d’un nouveau type de diabète monogénique par l’équipe du Dr Miriam Cnop  Diabetes 2015, 64:3951-3962

Biographie

CnopNée en 1970. Docteur en médecine (VUB), PhD en recherche biomédicale (VUB), spécialisation en médecine interne (VUB), spécialisation en endocrinologie (ULB et VUB). Post-doc à l’Université de Washington à Seattle. Professeur et Directeur de Clinique, Hôpital Erasme (ULB).

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En Europe, 60 millions de personnes sont atteintes par le diabète et 66 millions sont intolérantes au glucose (ou pré-diabétiques), ce qui cause 630.000 morts par an. 

Projet

1. LE DIABÈTE: UN PROBLÈME MAJEUR DE SANTÉ PUBLIQUE

Le diabète touche plus de 415 millions d’individus dans le monde. En 2040, on estime que la prévalence mondiale du diabète devrait atteindre 642 millions de personnes, ou encore plus d’un adulte sur dix.

Dix à quinze pour cent des patients concernés sont atteints du diabète de type 1, causé par une destruction auto-immune des cellules ß pancréatiques productrices d’insuline.

La grande majorité des patients présentent une autre forme de diabète, le diabète de type 2. Le risque de cette maladie augmente avec l’âge, l’obésité et des antécédents familiaux. La méthode classique afin de diagnostiquer le diabète de type 2 est de détecter un taux de glucose plasmatique trop élevé, et le traitement consiste à abaisser empiriquement ce taux de glucose chez le patient.

Aucun des traitements connus n’a un impact sur le caractère progressif de la maladie, nécessitant d’intensifier progressivement le traitement et de passer à un traitement par prise d’insuline.

Figure beta cellLa cellule β du pancréas est l’unique cellule de notre corps capable de produire, de stocker et de sécréter de l’insuline, une hormone qui contrôle le taux de glucose dans le sang. La masse totale de cellules β dans notre corps est d’environ 1 gramme. La modélisation de l’accumulation de la lipofuscine, un marqueur du vieillissement cellulaire, en 3D nous a permis de démontrer que notre capital en masse de cellules β est établi à l’âge de 20 ans et qu’ensuite ces cellules vieillissent avec notre corps. 

2. LE FARDEAU DU DIABÈTE

Le traitement du diabète doit être adapté chez le patient afin de prévenir des complications aiguës telles que l’hypoglycémie et l’hyperglycémie.

L’exposition à long terme à des taux de glucose trop élevés peut provoquer des complications chroniques en endommageant notamment les vaisseaux sanguins.

Le diabète est ainsi la principale cause d’amputation de pied et de jambe, de cécité et d’insuffisance rénale terminale nécessitant alors une dialyse.

Il y a également un risque majeur d’infarctus du myocarde et d’accident vasculaire cérébral.

Le diabète et ses complications figurent parmi les principales causes de décès. En Europe, les dépenses en soins de santé pour le diabète sont d’environ 100 milliards d’euros par an ; et de nombreux pays consacrent actuellement plus de 10% de leur budget national en soins de santé pour le diabète.

Le dysfonctionnement de la cellule β pancréatique est central dans le développement et la progression du diabète de type 2, mais les voies cellulaires critiques médiatrices de la perte des cellules β sont mal comprises.

L’objectif principal de notre groupe de recherche est de clarifier ces mécanismes moléculaires et d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour la préservation des cellules β.

 Clipboard01A partir d’observations de la recherche clinique, nous avons identifié le dysfonctionnement des cellules β du pancréas comme mécanisme-clé de la maladie dans le diabète de type 2. Ceci est examiné en laboratoire dans des modèles in vitro et in vivo. Les îlots humains et les cellules souches pluripotentes induites (iPSCs) de patients diabétiques sont des outils biologiques cruciaux pour notre recherche. Dans ces modèles, les mécanismes moléculaires liés au dysfonctionnement cellulaire peuvent être identifiés, et de nouvelles cibles thérapeutiques peuvent être testées. Les approches donnant des résultats significatifs peuvent ensuite être exploitées dans des études cliniques.

3. NOUVEAUX MODÈLES DE LA MALADIE EN BOîTE DE PETRI

Le diabète de type 2 a une pathophysiologie très complexe. La prédisposition génétique et les stress environnementaux (pression chronique qui dérègle l’homéo-stasie) tels que l’alimentation riche en graisses saturées, jouent un rôle essentiel dans le développement de la maladie.

Notre groupe de chercheurs a identifié les réponses de la cellule β à un tel stress métabolique, par la technique de séquençage de l’ARN, à partir d’îlots humains exposés au palmitate, acide gras saturé, et d’îlots provenant de personnes atteintes du diabète de type 2.

Le travail sur cellules β humaines est d’une importance capitale.

Nos études révèlent un stress du réticulum endoplasmique, un dys-fonctionnement de la mitochondrie et des modifications d’ARN de transfert (ARNt) défectueux dans les cellules β.

Fait très intéressant, ces réponses de la cellule β au stress cellulaire jouent également un rôle dans les formes monogéniques du diabète, causées par des mutations d’un seul gène; formes du diabète pouvant par conséquent être utilisées comme modèles humains « knock-out ».

Notre objectif est de mieux comprendre le mécanisme du dysfonctionnement de la cellule β par l’utilisation de modèles expérimentaux, tels que les cellules souches pluripotentes induites (iPSCs) provenant de patients diabétiques. Ces cellules iPSC différentiées en cellules β in vitro permettront également de tester de nouvelles thérapies.

 Clipboard01cCellules pancréatiques β exposées au palmitate, acide gras saturé, mourant par apoptose (mort cellulaire programmée ; cellule de droite), représenté par la translocation de la protéine pro-apoptotique Bax (vert) vers les mitochondries (rouge) et le compactage et la fragmentation du noyau (bleu).

4. LES RÉGULATEURS-CLÉS ET LE STRESS CELLULAIRE MENANT AU DYSFONCTIONNEMENT DE LA CELLULE   β DANS LE DIABÈTE

A partir de nos données de séquençage d’ARN (voir point 3 ci-dessus), des techniques informatiques et annotation manuelle ont montré la modulation de réseaux de gènes régulant la synthèse d’ARNt, la traduction des protéines, la réponse au stress du réticulum endoplasmique, et l’inhibition de la fonction lysosomiale et mitochondriale.

Partie 1: Stress du réticulum endoplasmique

Nous allons examiner le rôle de la voie de signalisation du stress du réticulum endoplasmique dans les cellules β dans des conditions de diabète de type 2, et cibler des composés potentiellement pro-tecteurs de la cellule β. Une fois la protection confirmée sur cellules β, ces agents seront testés dans des modèles in vivo.

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Le stress métabolique induit par les acides gras saturés déclenche le stress du réticulum endoplasmique et mitochondrial, altère la fonction lysosomiale et inhibe la biosynthèse de l’insuline, conduisant au dysfonctionnement et à la mort des cellules β.

Partie 2: Diabète monogénique lié au stress du réticulum endoplasmique

La recherche clinique sur les formes monogéniques de diabète liées au stress du réticulum endoplasmique et à la traduction des protéines sera intégrée à de nouveaux modèles expérimentaux.

Des fibroblastes de peau de patients seront transformés en iPSCs et différenciés en cellules β. Les mutations seront corrigées à l’aide d’une technique ‘CRISPR-Cas édition génomique’, et l’impact sur la fonction et la survie des cellules β sera examiné. Ce modèle original sera également utilisé comme plate-forme pour la découverte et le dépistage de drogues éventuelles.

Partie 3 : Diabète monogénique lié à une mutation dans TRMT10A

Des formes monogéniques de diabète liées à des modifications d’ARNt seront étudiées.

Nous avons récemment identifié une mutation homozygote dans la méthyltransférase TRMT10A de l’ARNt comme cause d’un nouveau syndrome du diabète associé à une microcéphalie.

Nous allons étudier la fonction biochimique de TRMT10A, l’impact de la perte de sa fonction sur le fonctionnement et l’apoptose des cellules β, et cibler des agents thérapeutiques.

Partie 4: Rôle des modifications d’ARNt dans les cellules β

Nous proposons également d’étudier la contribution potentielle des modifications d’ARNt dérégulées sur le dysfonction-nement et l’apoptose des cellules β dans le diabète de type 2.

Partie 5: Diabète monogénique lié à la dysfonction mitochondriale dans l’ataxie de Friedreich

L’impact de la dysfonction mitochondriale sur la fonction et la survie des cellules β sera étudié. L’ataxie de Friedreich, une maladie monogénique mitochondriale, est caractérisée par une neuro- dégénérescence et le diabète.

Nous allons différencier des iPSCs de patients en cellules β (et neurones) et étudier l’impact d’agonistes du GLP-1 sur la fonction mitochondriale et la viabilité cellulaire. Ceci sera traduit dans un essai clinique de thérapie au GLP-1 chez des patients atteints d’ataxie de Friedriech.

5. L’ ULB CENTER FOR DIABETES RESEARCH

L’équipe de recherche de Miriam Cnop est composée de : 2 professeurs associés, 4 chercheurs postdoctoraux, 3 étudiants doctorants, 1 étudiant MD-PhD, 1 étudiant en Master et 1 technicien.

L’ULB Center For Diabetes Research, dirigé par le Professeur Decio L Eizirik, est un centre de renommée internationale axé sur l’étude du diabète et de la biologie des cellules β pancréatiques.

Il réunit environ 40 scientifiques travaillant dans les domaines du diabète de type 1, du diabète de type 2, les formes monogéniques du diabète, de la virologie et de la pharmacologie.

L’ULB Center For Diabetes Research a récemment uni ses forces avec des équipes de recherche de la VUB, et a ainsi créé le ‘Brussels Diabetes Research Pole, a ULB-VUB Joint Research Group’.

6. BESOINS EN FINANCEMENT SUR 4 ANS

Pour mener à bien le projet actuel, l’équipe comprendra un chercheur senior, un chercheur postdoctoral junior et un étudiant de doctorat.

Les dépenses en équipement seront consacrées à l’extension de notre infrastructure hébergeant notre laboratoire iPSC.

Les dépenses en fournitures couvriront les coûts liés à la culture iPSC et réactifs de différenciation, à la caractérisation des cellules différenciées par immunocytochimie, au FACS et qPCR, à l’édition génomique d’iPSC, et aux modèles in vivo de souris pour les étapes tardives de différenciation cellulaire, y compris les frais de logement des animaux et mesures d’insuline et C-peptide, les expériences sur îlots humains, les méthodes de biologie moléculaire telles que siRNA, les vecteurs adénoviraux, Western blots, les anticorps, l’extraction de l’ARN et RT, qPCR, ChiP et séquençage de l’ARN, et tests de criblage à haut débit.

 

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Les recherches du Pr. Dr. Miriam Cnop sont soutenues notamment par:ff

 

Cancer du sein – Améliorer la personnalisation des traitements

Des chercheurs dirigés par le Pr. François Fuks de l’ULB-Cancer Research Center (U-CRC), en collaboration avec leurs collègues de l’Institut de Bioinformatique de Bruxelles (IB)2 identifient 215 longs ARN noncodants exprimés de manière aberrante dans des tumeurs mammaires. Ils pointent notamment le rôle de marqueurs pronostics de l’évolution du cancer pour certains de ces lncRNA. Ces résultats ont été publiés dans Science Advances (2 sept. 2016). Pour en savoir plus sur le projet du Pr. François Fuks.

Comprendre et soigner les maladies neuropsychiatriques – Alban de Kerchove d’Exaerde

COMPRENDRE LES MÉCANISMES DE LA MALADIE DE  PARKINSON, DES TROUBLES DÉFICITAIRES DE L’ATTENTION ET DE LA DÉPENDANCE AUX DROGUES.


Le Dr. Alban de Kerchove d’Exaerde remporte un prestigieux Walloon Excellence in Life Science (WELBIO) Advanced Grant.


Le Pr. Alban de Kerchove explique ses recherches en vidéo:

Biographie

Alban de Kerchove

Né en 1966. Ingénieur chimiste (UCL), Docteur en sciences agronomiques et en bioingéniérie (UCL), Post-doc dans le laboratoire de neurobiologie moléculaire du Pr. Jean-Pierre Changeux (Institut Pasteur). Alban de Kerchove est chercheur WELBIO, Maître de recherches du FNRS,  Professeur à la Faculté de Médecine et de Sciences de l’ULB, Principal Investigator dans le laboratoire de Neurophysiologie de l’ULB Neuroscience Institute (UNI).

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Projet

1. LES ENJEUX MAJEURS

L’ensemble des maladies affectant le cerveau touche plus de 34% de la population en Europe.

Les dépendances aux drogues ou toxicomanies, la maladie de Parkinson,  la schizophrénie, les troubles de l’humeur et de l’anxiété, et les troubles déficitaires de l’attention avec hyperactivité (TDAH) impliquent un ensemble de régions cérébrales appelées les noyaux de la base.

Notre laboratoire étudie le fonctionnement de cette région du cerveau dans le but de comprendre les mécanismes de ces maladies,  qui représentent à elles seules 47% des coûts des maladies du cerveau, pour  permettre d’améliorer et de concevoir des stratégies thérapeutiques plus efficaces.

 noyauLes noyaux de la base sont un ensemble de populations neuronales se trouvant sous le cortex et dont le rôle physio-logique principal est de contrôler nos mouvements ainsi que le système de la récompense à la base de la plupart de nos apprentissages quotidiens.

(image confocale d’un neurone des noyaux de la base)

2. LES NOYAUX DE LA BASE – UN DÉFI SCIENTIFIQUE ET TECHNIQUE

Le défi majeur est de comprendre le rôle de ces différentes populations de neurones dans des traits comportementaux (motivation, locomotion, attention) et d’aptitudes cognitives (apprentissage) en condition physiologique normale ou pathologique.

Nos trois objectifs principaux :

> comprendre les mécanismes impliqués dans les troubles déficitaires de l’attention avec hyperactivité (TDAH).

> mettre en évidence les mécanismes qui vont mener à la dépendance aux drogues.

> comprendre les troubles moteurs caractéristiques de la maladie de Parkinson.

Pour y arriver, notre laboratoire a développé de nouvelles techniques qui permettent un contrôle spécifique de l’activité de ces populations de neurones en respectant une échelle de temps liée à leur physiologie, la milliseconde, durant une tâche comportementale.

UNE COMBINATOIRE SCIENTIFIQUE ET TECHNIQUE UNIQUE EN BELGIQUE

Parmi ces techniques redéfinissant les concepts d’organisation et de communication neuronale nous développons l’optogénétique et la pharmacogénétique qui permettent d’activer ou d’inhiber des populations de neurones spécifiques (génétiquement ciblées)  grâce à la lumière (opto) ou  à des molécules inertes (pharmaco).

Nous avons ainsi développé des souris transgéniques ciblant spécifiquement des populations distinctes de neurones des noyaux de la base, et établi des modèles d’étude de maladies comme les TDAH, la dépendance aux drogues ou la maladie de Parkinson.

Dans ce but, nous appliquons l’opto- et la pharmaco-génétique couplées à des paradigmes comportementaux en y associant des approches d’électrophysiologie in vivo et d’imagerie intravitale pour corréler l’activité des neurones aux comportement observés.

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Représentation schématique des noyaux de la base chez la souris (image de gauche) et l’homme dont l’organisation est tout à fait identique et donc extrapolable.

 

3. CIBLER FINEMENT LES CIRCUITS DE NEURONES IMPLIQUÉS DANS LES TROUBLES DÉFICITAIRES DE L’ATTENTION AVEC HYPERACTIVITÉ

Un premier projet prometteur cible les TDAH, qui touchent 5 à 10% des enfants,  grâce à un modèle novateur de cette maladie par lequel nous récapitulons ses caractéristiques comme la diminution de l’hyperactivité suite à la prise de psychostimulants (amphétamine, Rilatin), qui est le traitement le plus utilisé mais qui a des effets secondaires (assuétudes, troubles nutritionnels et métaboliques).

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Coupe d’un cerveau de souris exprimant des opsines  (protéines microbiennes sensible à la lumière (opto)) dans une population de neurones des noyaux de la base ciblée génétiquement (génétique)  pour permettre de contrôler son activité par la lumière.

 

L’effet thérapeutique des psychostimulants, libèrent des neurotransmetteurs comme la dopamine, la noradrénaline et la sérotonine, n’est pas encore compris.

L’originalité et l’intérêt de notre modèle sont sa lésion très spécifique au sein des noyaux de la base délimitant le système à étudier et apportant une réflexion nouvelle sur l’implication de cette structure cérébrale dans les TDAH.

À l’aide d’approches opto- et pharmacogénétiques dans des paradigmes comportementaux qui mesurent l’attention,  l’impulsivité et l’hyperactivité, nous évaluerons les rôles respectifs de ces trois neurotransmetteurs dans notre modèle de TDAH sur les divers symptômes exprimés.

Ces résultats permettront de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques ou molécules ciblant spécifiquement les circuits de neurones impliqués en tenant compte de la symptomatologie des patients et en diminuant les effets secondaires.

4. LE GÈNE Maged1 ET LES DÉPENDANCES AUX DROGUES

Notre second projet vise la dépendance aux drogues, dont le coût en Europe est de plus de 65 milliards €/an.

Nous avons identifié un gène (Maged1) dont l’inactivation rend les souris totalement insensibles aux effets de drogues d’abus comme la cocaïne ou les opiacés.

Ces observations définissent ce gène comme une cible privilégiée de traitement contre les risques d’assuétudes.

Nous identifions actuellement les régions cérébrales des circuits de la récompense dans lesquelles ce gène joue un rôle prépondérant.

Ceci est réalisé par le développement de modèles transgéniques permettant l’inactivation de ce gène dans ces régions, et par l’étude combinée de comportements addictifs et de paramètres électrophysiologiques.

Nous voulons ainsi comprendre le(s) mécanisme(s) par le(s)quel(s) ce gène agit sur ces différents types neuronaux. Dans ce but, nous utiliserons des approches de purification des neurones par tri cellulaire dans lesquels ce gène agit pour identifier le(s) partenaire(s) de la protéine codée par ce gène, et ainsi son mécanisme d’action.

5. MALADIE DE PARKINSON: LES POPULATIONS NEURONALES IMPLIQUÉES DANS LA MOTRICITÉ ET LA COGNITION

La maladie de Parkinson se caractérise par la perte des neurones qui sécrètent de la dopamine et induit dans un premier temps des troubles moteurs suivis de troubles cognitifs.

La dopamine est un acteur majeur du bon fonctionnement des noyaux de la base mais elle n’agit pas seule.

Nous voulons donc dans ce troisième projet comprendre les autres systèmes qui influencent la motricité et la cognition dans la maladie de Parkinson pour pouvoir agir sur eux indépendamment de la dopamine pour améliorer l ‘état des patients.

Dans ce but nous avons développé une approche innovante permettant  de connaître très exactement les différents types de populations neuronales en dehors des noyaux de la base qui influencent ceux-ci et de pouvoir en déterminer les rôles par des approches optogénétiques et d’électro-physiologie in vivo durant des tâches motrices ou cognitives.

6. LABORATOIRE DE NEUROPHYSIOLOGIE,                                ULB NEUROSCIENCE INSTITUTE

Le laboratoire de Neurophysiologie fait partie de l’ULB Neuroscience Institute créé en 2013 et qui rassemble plus de 150 chercheurs et 18 équipes couvrant toutes les dimensions de la complexité du cerveau de la neurobiologie moléculaire et cellulaire aux neurosciences cognitives et cliniques.

Le laboratoire a développé une approche transdisciplinaire allant du moléculaire (transgenèse) à l’organisme (comportement) en passant par la cellule -le neurone- (imagerie fonctionnelle,  électro-physiologie, génétique), la population neuronale (opto- et pharmaco-génétique, micro imagerie fonctionnelle), le réseau (électrophysiologie, imagerie fonctionnelle) par laquelle nous avons développé l’ensemble des techniques « state of the art » pour pouvoir nous placer de façon concurrentielle dans l’environnement compétitif des neurosciences contemporaines et de façon unique en Belgique.

De plus, le laboratoire a développé la plateforme d’imagerie fonctionnelle de la faculté de Médecine (LIMIF) qui est un support très important dans nos divers projets.

Le laboratoire bénéficie aussi de l’environnement d’autres plateformes techniques de la faculté de Médecine telles que les plateformes de transgénèse, de génomique,  de protéomique et  de triage cellulaire.

Le laboratoire collabore avec différentes grandes équipes internationales notamment: au Collège de France, à L’École Normale Supérieure, à Columbia University (USA),  à Mc Gill University (Canada).

Le laboratoire s’est notamment illustré internationalement en ayant été le premier à montrer in vivo le rôle inhibiteur sur la locomotion et la récompense d’une des populations neuronales des noyaux de la base.

7. BUDGET REQUIS

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Autre

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Site internet du laboratoire de Neurophysiologie de l’ULB

Les recherches du Dr. Alban de Kerchove sont soutenues notamment par:

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Bloquer l’initation des cancers de la peau

L’équipe du Dr. Cédric Blanpain démontre dans la revue Nature l’importance du facteur de transcription Sox2 dans l’initiation et la croissance des cancers cutanés ainsi que dans la régulation des cellules souches cancéreuses dans le carcinome spinocellulaire de la peau, qui touche plus d’un demi-million de personnes dans le monde chaque année et qui est le deuxième cancer de la peau le plus fréquent. Pour en savoir plus