La biomécanique cardiovasculaire – Nicolas Baeyens

Comprendre l’importance des forces mécaniques dans les maladies cardiovasculaires et réduire leur mortalité.

  • Le Prof. Nicolas Baeyens nous explique ses recherches en vidéo :

Biographie

Né en 1983. Docteur en sciences biomédicales et pharmaceutiques, Master en Sciences biomédicales expérimentales (UCL), Post-doctorat au Yale University Cardiovascular Centre (Laboratoire du Prof. Martin A.Schwartz), Senior Research Associate puis Visiting Scientist en charge du laboratoire du Prof. Martin A. Schwartz au Wellcome Trust Center for CellMatrix Research (University of Manchester). Nicolas Baeyens est Professeur et titulaire de la Chaire en Physiologie Cardiovasculaire et Respiratoire de la Faculté de Médecine de l’ULB. Il est actuellement en charge du développement du nouvel Institut de Recherche en Sciences Cardiovasculaires et Respiratoires de l’ULB. Membre de l’European Vascular Biology Organisation, le Prof. Nicolas Baeyens est un spécialiste de la mécanobiologie cardiovasculaire, des malformations vasculaires, de l’hemodynamique, des fibroses tissulaires et de la transduction des signaux mécaniques. Il a reçu des bourses prestigieuses notamment : Belgian American Education Foundation, WBI World Excellence Scholarship, American Heart Association post-doctoral fellowship, Action de Recherche Concertée Consolidator grant (FWB), le Mandat d’impulsion scientifique (FNRS).

1. Introduction

Les pathologies cardiovasculaires sont la principale cause de mortalité de par le monde. Leur spectre est vaste: infarctus du myocarde, malformations vasculaires, hypertension artérielle, athérosclérose ou encore accident vasculaire cérébral, on a tous et toutes été concernés par ces pathologies. Le système cardiovasculaire est un système hydraulique simple: une pompe (coeur) propulse un fluide (sang) dans des tuyaux (vaisseaux sanguins) fournissant nutriments et oxygène à toutes les cellules du corps.

Toutefois, ce système est capable de s’adapter pour moduler la demande en fonction des besoins. Comprendre les mécanismes physiologiques gouvernant ces rétrocontrôles permettra de proposer des traitements innovants pour réduire la mortalité associée aux maladies cardiovasculaires.

 

Le projet du laboratoire est d’investiguer comment sont perçues et intégrées les forces mécaniques dans le système cardiovasculaire ainsi que de proposer de nouvelles approches pharmacologiques ciblant spécifiquement ces réponses cellulaires.

 

2. Aspect novateur

Coupe d’une artère carotide présentant un début d’hyperplasie des cellules endothéliales, menant à la sténose progressive de artère.

Comme tous les autres systèmes du corps humain, le système cardiovasculaire est régulé par des facteurs chimiques tels que les hormones ou facteurs de croissance. Toutefois, il est aussi hautement influencé par des facteurs mécaniques tels que la pression sanguine, la vitesse d’écoulement du sang ou encore la rigidité de l’environnement autour des cellules. La perception et l’intégration des forces mécaniques par les cellules est un facteur essentiel dans la régulation du système cardiovasculaire. Par exemple, les cellules endothéliales tapissant les vaisseaux sanguins sentent les forces de frottement exercées par le sang et adaptent le calibre du vaisseau en fonction de celles-ci, afin de maintenir une perfusion optimale. On a récemment montré que le développement de deux pathologies distinctes, l’athérosclérose et les malformation vasculaires sont consécutives à une réponse anormale des cellules endothéliales aux forces de frottement du sang. La pharmacologie actuelle cible principalement les récepteurs aux substances chimiques, parfois sans grand succès. Suite à nos résultats démontrant l’importance de la sensation des forces, nous proposons donc de développer des nouvelles approches pharmacologiques, ciblant spécifiquement les récepteurs sensibles aux forces mécaniques afin de restaurer la fonction physiologique du patient en induisant des remodelages bénéfiques du système cardiovasculaire.

3. Identification des senseurs moléculaires des forces de frottement du sang

Monocouche de cellules endothéliales en culture. Leur cytosquelette d’actine est visible en bleu et leur noyau cellulaire en rouge. Au centre, on observe une cellule en mitose.

Après avoir identifié les protéines responsables de la sensation des différentes forces impliquées dans l’homéostasie cardiovasculaire, on pourra proposer des cibles pharmacologiques très spécifiques pour les affections cardiovasculaires. Nous proposons donc de cibler les senseurs responsables de la sensation spécifique de tous les paramètres biomécaniques (intensité, direction, fréquence de la force de frottement. En effet, les conséquences pathologiques ne sont pas les mêmes si on change l’intensité ou la direction de la force…

4. Contribution des forces mécaniques dans le développement de la fibrose cardiovasculaire

Microscopie électro nique: un fibroblaste (en bas à droite) interagit avec la matrice extra cellulaire l’entourant en exerçant une force dessus (au centre à gauche), de fait, il déforme celle-ci.

La fibrose est une complication présente dans toutes les pathologies cardiaques. Nous avons développé une nouvelle méthodologie permettant d’étudier en profondeur l’interface cellule-matrice extra cellulaire en réponse à des contraintes mécaniques. Nos travaux montrent que ce qui différencie la formation d’une cicatrice saine d’une lésion fibrotique serait contrôlé par des forces mécaniques qui seraient intégrées différemment par les fibroblastes. La poursuite de nos travaux permettra d’élucider ces mécanismes et de proposer de nouvelles approches pharmacologiques pour restaurer la fonction cardiaque.

5. Étude des malformations vasculaires cérébrales infantiles

Malformation artérioveineuse consécutive à une mutation du gène Alk1, mutation associée à la maladie de Rendu-Ossler (HHT). On voit très bien la formation d’une structure anormale, tortueuse, connectant directement l’artère en rouge à la veine (vert). Ces struc- tures sont fragiles et se rompent.
Microscopie électro nique: un fibroblaste (en bas à droite) interagit avec la matrice extra cellulaire l’en
Vue « en face » des jonctions intercellulaires des cellules endothéliales de l’aorte, s’ali-gnant dans la direction du flux sanguin. Au milieu, on observe une bifurcation vers une artère intercostale.

Des mutations génétiques rarissimes peuvent déclencher des malformations vasculaires cérébrales chez le nouveau-né. Elles sont malheureusement associées à un très mauvais pronostic et la chirurgie est le seul traitement proposé actuellement, avec des risques associés non négligeables.
Notre laboratoire propose d’étudier le mécanisme cellulaire menant à ces malformations afin de proposer des approches pharmacologiques permettant d’améliorer la survie et la qualité de vie chez ces jeunes patients. Afin de permettre d’étudier en détail les facteurs déclenchant cette malformation, nous allons, entre autres, générer une biobanque de cellules provenant de patients et utiliser le poisson zèbre comme modèle génétique (collaboration avec le Prof. Benoit Vanhollebeke).

6. Développement d’outils permettant de corréler directement les réponses biologiques avec des stimulations mécaniques

Matrix construct: modèle artificiel permettant d’étudier l’interface cellule-matrice extra cellulaire afin d’élucider les mécanismes pathologiques induisant la fibrose.

Les réponses biologiques aux forces mécaniques sont diverses et vont dépendre des paramètres associés à ces forces (intensité, direction, fréquence,…).
Nous proposons de développer une nouvelle méthodologie permettant de corréler directement les réponses biologiques en réponse à de multiples profils de force afin de tester de nouvelles approches thérapeutiques sélectives.
En outre, cet outil nous permettra de comprendre l’ontogenèse de nombreuses affections vasculaires.

7. Centre de recherche

Notre projet est hautement interdisciplinaire et va nécessiter l’expertise de chercheurs venant de domaines très différents. Le laboratoire de physiologie et pharmacologie de l’ULB possède déjà une expertise reconnue en recherche cardiovasculaire sur des modèles animaux, notamment grâce à la présence de docteurs en médecine vétérinaire hautement qualifiés. Suite à ses longs séjours au sein du Yale Cardiovascular Research centre aux USA ainsi qu’au Wellcome Trust Centre for Cell-Matrix Research à l’Université de Manchester au Royaume-Uni, le Dr Baeyens apportera son expertise en biomécanique cellulaire et moléculaire.
En outre, il collaborera avec plusieurs équipes cliniques de l’hôpital Erasme (Cardiologie, chirurgie cardiaque, pédiatrie et neuroradiologie interventionnelle) afin de promouvoir la transversalité et d’améliorer la relevance clinique des différents projets. Sur certains points, les chercheurs de l’équipe devront se rendre dans d’autres centres de recherche en Belgique et à l’étranger afin d’être formés aux dernières techniques ou pour bénéficier d’équipements non disponibles à l’ULB.

Besoins sur 4 ans

 

Le projet nécessitera l’achat d’un équipement d’imagerie cellulaire à fluorescence hautement versatile et adapté aux contraintes expérimentales spécifiques du projet. Ce projet est à l’interface des sciences biomédicales et physiques, nécessitant le recrutement de personnel hautement qualifiés, au profils différents. L’équipe devra donc s’adjoindre d’un(e) chercheur/chercheuse postdoctoral(e) junior avec un background en sciences biomédicales pour investiguer les mécanismes de la fibrose cardiovasculaire ainsi qu’un(e) ingénieur(e) qui s’intéressera à la problématique de la modélisation des forces mécaniques et leur corrélation avec les réponses biologiques. Enfin, un fonds de fonctionnement permettra de financer l’achat des réactifs et consommables divers nécessaires à la bonne complétion de ces projets ainsi que les déplacements des chercheurs vers d’autres centres de recherche.

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